后来，永平五年（公元年），第五伦因触犯法令被征召，郡中的老少百姓攀住他的车子，拉着马，啼哭着跟随，每天只能走几里路，无法赶路。
于是，第五伦假装住在亭舍里，却暗中乘船离去了。众人知道后，又前来追赶第五伦。
及至第五伦被送到延尉，官民到京城上书为他求情的有千余人。
当时明帝刘庄正审理梁松的案子，也有很多人为梁松申冤。明帝刘庄深为不安，下诏给公车司马令，令其不要再接收为梁松和为会稽太守第五伦申诉的上书。
后碰巧明帝刘庄巡查廷尉监狱，审录囚犯，第五伦得以免罪，放归田里。他亲自下田耕种，不与官宦来往。
数年之后，第五伦又被任为宕渠县令，他举荐乡中佐吏玄贺为官。玄贺后来先后任九江、沛郡两郡的郡守，以清正廉洁著称，所到之处，教化得以推行，官至大司农。
第五伦任宕渠县令四年，迁升为蜀郡太守。
蜀郡田地肥沃，官民富裕。掾史家中的资财多至千万，他们都乘坐漂亮的车子，以高头大马驾车，很多人因为有财产得以担任官职。
第五伦把家境丰足的官吏全部精简掉遣送回家，改选孤弱贫寒有节操的人担任属吏。
从此以后，争相贿赂之风便被禁绝了，官员的职守得到整饬。他所举荐的人多官至九卿或二千石级的官，当时人们都认为他“善于识别人才。”
第五伦任蜀郡太守的第七年，汉章帝新继位，把第五伦从边远郡调入朝廷，代替牟融任司空。
章帝刘炟因为明德马太后的缘故，尊崇皇舅马廖，让他们兄弟都居于要职。马廖倾心与达官显贵交往，官员士大夫也争相前往依附。
第五伦认为马太后家族势力太盛，对自身及朝廷都不利，于是，便想让朝廷压抑削减他们的权力。因此，他上疏说：
“臣下听说忠言不用避讳隐瞒，直臣不逃避迫害。臣下不胜狂妄，冒死上疏表白意见。《尚书》说：‘臣下不应作威作福，否则将使自家受害，国家也会受损。’《谷梁传》说：‘大夫不应在境外与人交往，不应接受一束肉的馈赠。’
近代的光烈皇后（指阴丽华），虽然非常亲爱自己的家人，但终于让兄弟阴就回到自己的封国，流徙和赶走阴兴的宾客。
此后，外戚梁家和窦家，都有人犯法，明帝即位之后，多加以诛杀，自此以后洛阳城中不再有手握大权的外戚，通过书信请托的事也都没有了。
光烈皇后常常告谕诸家外戚说：‘辛苦交结士人，不如一心报效国家，既戴上盆子，又要望天，事情无法两全。’
臣下对这些话常铭记在心，书写在带上。
而今，议论又集中在马家。
我听说卫尉马廖以三千匹布，城门校尉马防以三百万钱，私下送给三辅的士大夫，不论是否相识，无不赠送。还听说在腊祭之日，又送给洛阳每个士人五千钱；越骑校尉马光，曾在腊祭时用羊三百头，米四百斜，油五千斤。
臣认为这不符合经义，心中惶恐得不敢不向陛下报告。陛下本心是厚待他们，但也应设法保证他们的安全。
臣今天说这些话，实在要对上忠于陛下，对下保全外戚之家，请陛下检省裁决。”
当马防被皇上任命为任车骑将军，准备出兵征讨西羌时，第五伦又上疏反对：
“臣下认为对外戚可以封侯使他们富贵，不应当任命官职，委以重任。为什么？对他们绳之以法则损伤恩德，因私人感情思宠他们又违背国家法令。
听说马防如今要西征，臣下认为太后恩德仁厚，陛下极为孝敬，恐怕稍有过失，难以因恩宠而不加惩罚。据说马防请杜笃为从事中郎，赐给他很多钱财绢帛。杜笃在乡里为人们所不耻，寄居在美阳，妹妹是马氏的妻子，依凭这种关系与马家来往，他们所在的县令深为他的不守法令所苦，将其收捕论罪。如今到了马防那里，议论的人都有怀疑，觉得奇怪，何况又以他为从事，我恐怕将会因此议论朝廷。
如今应该选拔贤德有能力的人辅助马防，不应让他自己请人，有损于他的事业和前途。我有这些想法，怎敢不上奏给陛下您。”
但他的意见却都没有被皇上采纳。
第五伦虽然刚烈耿直，然而他也常憎恶庸碌官吏的苛刻。
等到升达三公之位，又逢章帝是位忠厚长者，多有良好的政治措施。第五伦于是上疏赞扬皇上的美好盛德，借此来勉励教化和德行。
他上疏说：“陛下即位之后，亲自推广天生的德性，体现温文的风姿，以宽宏大量对待臣民。即位四年，先后处死六名贪婪、残暴的刺史、二千石级的官员。这些都是英明圣德的裁断，远非各位臣属所能及。
然而，诏书每次都要求宽和，但施政却仍然不见宽松；务必要求节俭，可奢侈之风仍然不能制止的原因，就在于风俗有弊端，群臣不称职。
皇帝刘秀在王莽动乱之后，多以严厉的法令施政，后代又承袭刘秀的作法，于是形成风气。诸郡和封国举荐的人，大多是只知守职的庸碌官吏，很少有宽厚博爱能够符合圣上要求的人。
陈留县令刘豫，冠军县令驷协，都是以刻薄的方式来治理百姓；处理政务时，一心想着诛杀，务必使百姓窘迫困苦；官民忧愁怨恨，没有不痛恨的，可现在议论的人却认为他们能干。这是违背上天的意愿，不符合经典义理的，实在是不能不慎重。不应只是将刘豫、驷协治罪，还应当谴责举荐他们的人。若一心进用仁德贤良的人，委任以政务，用不着多少人，风俗自然就会改变过来。
臣下曾读史书和记载，知道秦朝因为用法严酷急迫而亡国，又亲眼目睹王莽因为法令苛刻而自我毁灭，所以施政勤勤恳恳，就在于防止重蹈他们的覆辙。
微臣又听说诸王、公主、贵戚、骄奢僭越国家制度，京城中尚且这样，又怎么能限制外地人呢？
所以说：‘自己不端正，虽有命令也无人执行，以身作则进行教育，别人就愿意服从；以言论教训别人，则容易引起争论。’阴阳调和了，才会获得丰收；君臣一心，教化就能形成。对刺史、太守以下的官员，任命为京官以及在洛阳之外的，陛下都应召见，可以趁机了解四方的情况，还可观察本人的品行能力。
对各位官员上书提出建议，有不合法令政策的，可让他们回归家乡，不应过分地以自己的喜怒而处罚，以明示施政宽厚。臣下的愚见，不足以让陛下采纳。”
等到马氏诸人因罪而回到封国，窦氏又开始尊贵了。第五伦又上疏说：
“臣下以空虚无能的才质，处于辅佐陛下的职位。素来性情迟顿怯懦，却地位尊贵，爵位很高。因而遵循经典大义，暗自鞭策砥砺，即使处于百死之位，也不敢逃避，又何况身处于清谈高论的时代。
如今，承袭百王遗留的弊端，人们都崇尚文饰巧言，大多趋于邪路，没有人能守正道。我见虎贲中郎将窦宪，属于后妃的亲属，掌领禁卫军，出入宫廷，正值壮年，志向远大，谦卑而喜好善事，这实在是他喜欢名士并与他们交结的原因。
然而，那些出入奔走于外戚门下的人，大多品行不端，曾受过法令制裁，特别缺少遵守法令，安于贫穷的气节。士大夫中没有志向之徒更是互相吹捧引见，云集在贵戚的门下。众人一起吹气也会把山吹走，众多蚊子一起叫的声音也如同打雷一样，这就是骄奢淫逸产生的原因。
三辅地区议论的人甚至说，因为贵戚而被废职禁锢，应当再由贵戚来洗清罪过，犹如用酒来解除醉酒一样。那些阴险诌佞趋炎附势之徒，实在不可亲近。
臣认为，陛下和皇后应严令窦宪等闭门自守，不得任意交结官吏士人，以防止祸患于尚未萌生之日，思虑灾害尚未发生之时，使窦宪可以永久保往幸福和俸禄，使君臣都欢喜，没有丝毫的隔阂。这是臣下极大的愿望。”
第五伦一心奉公，尽守节操，上书论说政事从不违心阿附。他的儿子们经常劝他不要这样，他都予以训斥；吏员们上奏及直接上奏之事，他都封好上报。第五伦就是这样地公正无私。
他天性质朴憨厚，没有文采雕饰，奉公尽节，言事不阿附；性质憨，少文采，任职以贞洁清白而著称，当时的人把他比作前代的贡禹。
然而他对人对事不太宽容，缺少威严仪表，因此而受别人轻视。
有人问第五伦说：“您有私心吗？”
第五伦回答道：“先前，有人送我一匹千里马，我虽未接受，但每次三公选拔举荐官员时，我心里都无法忘记此事，但始终没有任用此人。我哥哥的儿子常常生病，我一夜前去看望十次，回来后却安然入睡；我的儿子生病，虽然没去看望，却整夜难眠。这样看来，怎么可以说没有私心呢？”
他接连以身老体病上疏请求辞职。元和三年，皇帝批准了他的请求，终身给予二干石级官员的俸禄，加赐给钱五十万，公宅一所。
此后数年去世，享年八十余岁，诏令赐给安葬的秘器、衣衾和钱布。此是后话不提。
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